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202116日,廈門大學醫學院曹彬教授團隊在PNAS上合作發表題爲“Placental trophoblast syncytialization potentiates macropinocytosis via mTOR signaling to adapt to reduced amino acid supply”的研究論文,該成果揭示了胎盤通過促進滋養層細胞合體化來應對妊娠期營養壓力的重要調節方式及分子機制。

哺乳動物妊娠期間,影響母親和胎兒健康的重要因素之一在于二者之間營養物質的適當分配。胎盤作爲母-胎之間的橋梁,在感知胎兒營養需求、協調母體營養供應以及營養物質母胎轉運等方面發揮關鍵作用。胎盤發育及功能紊亂會引起一系列複雜的妊娠相關疾病,如子痫前期、複發流産、胎兒生長受限等,對母胎近遠期健康均造成嚴重危害。然而人類對胎盤的認知迄今依然是個“黑匣子”,其發育調控機理及其介導的妊娠適應性調節機制仍有待闡明,與之相關的妊娠重大疾病的預測和幹預策略也亟待突破。

滋養層細胞是胎盤的主要功能細胞類型,其中單核的細胞滋養層細胞(Cytotrophoblast,CTB)經細胞融合形成多核的合體滋養層(Syncytiotrophoblast,STB),這一細胞分化過程被稱爲合體化。STB位于胎盤外表面,直接與母血相接觸,是母-胎之間物質交換的主體。STB是迄今已知的人體最大的多核上皮細胞,但胎盤中爲何要形成如此巨大的多核細胞,對母-胎間物質交換提供何種生理優勢,仍是懸而未決的科學問題。

研究團隊利用多種人類胎盤滋養層細胞合體化模型、小鼠模型和人類胎兒發育遲緩(FGR)臨床病例展開綜合研究,發現胎盤合體滋養層細胞在多核化分化進程中通過獨特的巨胞飲(macropinocytosis)途徑實現營養物質的高效率母胎轉運。滋養層細胞通過mTOR信號通路感知母體營養狀況,並通過增強合體化和巨胞飲的方式補償母體營養供應不足,保障胎兒生長和發育過程對營養的巨大需求。

图1. mTOR信号通路失活是滋养层细胞增强合体化和激发巨胞饮的关键分子途径

研究人員首先利用多種滋養層體外分化的細胞模型,發現合體化激發了獨特的巨胞飲內化方式,吞噬外界大分子物質作爲替代營養供應;進而利用氨基酸饑餓模型,證明氨基酸缺乏能夠促進滋養層細胞合體化,進而極大地增強其巨胞飲能力,在這一過程中,mTOR信號通路的抑制是滋養層細胞感知營養壓力和刺激分化的關鍵分子途徑。

体内实验发现,在小鼠胎盘合体化的关键阶段给予雷帕霉素(Rapamycin,Rapa)处理模拟氨基酸缺乏导致的mTOR信号通路受抑,能够使胎盘滋养层合体化增强,表现为MCT1和MCT4分子阳性的两层STB(Syn I和Syn II)增厚,合体化相关分子表达增强;电镜结果证实了Rapa处理小鼠胎盘的STB中有大量的巨胞饮囊泡,小鼠胎盘中荧光标记大分子量葡聚糖的信号显著累积,表明其具备了强大的巨胞饮能力。与此同时给予巨胞饮特异性抑制剂EIPA处理后,胎儿和胎盘的重量显著降低,且胎鼠表现为极显著的胎儿发育迟缓FGR表型。与之相应,临床典型FGR患者的胎盘中,mTOR信号通路活性受抑制,滋养层过度合体化且巨胞饮能力增强。

图2. mTOR介导的胎盘合体滋养层感知和应对环境营养状况的机制模式图

上述結果從妊娠期營養供給的角度揭示了胎盤形成多核STB的重要生理意義,即合體化進程促使滋養層細胞獲得了獨特的攝取大分子營養物質的巨胞飲能力;當母胎界面微環境遭遇營養不足時,可藉此攝取母血中的蛋白質作爲氨基酸替代來源,積極補償營養短缺以滿足胎兒持續生長的需求。因此,滋養層細胞合體化是胎盤應對營養壓力的重要妊娠適應性環節。該研究成果對認識人類胎盤滋養層細胞發育和功能調節具有重大推進意義,並爲挖掘FGR的潛在治療策略提供了科學依據。

该研究由厦门大学曹彬教授与中国科学院动物研究所王雁玲研究员、美国匹兹堡大学Yoel Sadvosky教授及广州医科大学陈敦金教授多家单位研究团队合作完成。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目和福建省自然科学基金杰出青年项目的资助。

文章鏈接:https://www.pnas.org/content/118/3/e2017092118

(曹彬教授課題組)