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20191216日,厦门大学医学院神经科學研究所王鑫教授团队在PLOS Biology雜志(IF=9.163)上發表題爲The deubiquitinase USP6 affects memory and synaptic plasticity through modulating NMDA receptor stability的研究論文(DOI:10.1371/journal.pbio.3000525),發現人科動物特異性基因USP6作爲一個新的NMDA受體調控因子,可通過去泛素化途徑調節NMDA型谷氨酸受體的降解和穩定性,進而調控突觸可塑性和學習記憶能力。

人類與其他動物相比的重要區別在于人類擁有高等認知能力,這種能力集中體現在學習記憶和語言表達方面。而高等認知能力的物質基礎是人類在進化過程中形成的高度複雜的大腦,人類大腦的特征主要體現在相對腦容量增加、神經元數目增加以及神經元之間的連接更加豐富。遺傳變異對大腦進化起著重要作用,人類在進化過程中所産生的ARHGAP11B、TBC1D3、TMEM14B、NOTCH2NL和SRGAP2C等新基因參與人類大腦皮層的發育,通常認爲這些基因與人類腦進化密切相關。但是遺傳因素如何影響人類突觸功能和智力進化目前仍不清楚。因此,對進化過程中所産生的新基因或者新的功能性突變進行探索有助于理解人類腦進化的機制。

USP6基因大約于1200萬年前因基因組重排産生,僅存在于紅毛猩猩、大猩猩、黑猩猩、倭黑猩猩和人類基因組中。USP6基因編碼的蛋白爲去泛素化蛋白酶家族成員,其包含兩個結構域,分別與USP32和TBC1D3兩個基因高度同源,是由這兩個基因經染色體重排拼接形成的。已有臨床病例報道,因染色體重組錯誤導致USP6基因片段缺失的患者表現出智力障礙和語言障礙。

图一 USP6基因进化示意图。USP6及其同源基因TBC1D3形成于约1.2-1.6千万年前,是一种人科动物特有的基因。USP6基因由TBC1D3的5’端序列和USP32的3’端序列拼合而成。


爲了研究USP6在神經系統中的功能,該研究團隊在人腦組織中對USP6的表達進行了檢測,發現其在成年人腦中的表達量高于胎腦。接著,研究人員構建了神經元特異性表達USP6的轉基因小鼠模型,並發現轉基因小鼠表現出增強的學習記憶能力,深入研究表明USP6可通過調節NMDA受體的功能從而提高小鼠海馬突觸可塑性。研究人員接著對USP6轉基因小鼠大腦皮層進行泛素化蛋白組學分析,發現了USP6可以調控多個突觸蛋白的泛素化水平,其中包括NMDA受體。進一步研究證實USP6是一個新的NMDA受體的去泛素化酶,其特異性增強NMDA受體的表達和功能,而對AMPA受體表達和功能則沒有顯著影響。研究人員進一步發現,在人胚胎幹細胞誘導的神經元中敲低USP6會影響NMDA受體表達並引起突觸功能損傷。綜上結果,USP6可通過去泛素化途徑維持NMDA受體的穩定性,從而增強突觸可塑性和認知功能,由于USP6基因特異性的存在于在人科動物基因組中,因而可能在人類智力進化過程中發揮著關鍵作用。

图二 USP6功能示意图。USP6是一个去泛素化蛋白酶,在突触后膜通过调控NMDA受体泛素化维持受体的稳定性,从而增强突触可塑性。

本研究工作由王鑫教授指导完成,博士生曾凡伟、马学海与硕士生朱琳为共同第一作者,王鑫教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目和优秀青年基金項目的支持。王鑫教授主要从事儿童脑病(主要包括唐氏综合症和一些儿童罕见脑病)的遗传学研究和疾病模型的建立,曾在Nature Medicine, Nature Genetics, Cell Reports, Neuron, Molecular Neurodegeneration, J Biol Chem等国际知名刊物上发表多篇研究论文。研究工作曾被Nature Medicine选为当期封面文章,并被Nature Medicine和Nature Cell Biology作为专题介绍报道。并在2010年获得“美国老年痴呆症协会青年学者奖(Young Scholar Award of Alzheimer's Association, 2010)”,2018年获国家优秀青年科学基金項目资助。从2013年至今作为多个国际知名杂志的特约审稿人(包括Alzheimer's and Dementia, Journal of Alzheimer's Disease, Molecular Neurodegeneration, Plos One, Journal of Neural Transmission, Brain Research等)。目前实验室主要研究方向为Sorting nexin蛋白家族在神经系统疾病中的作用、唐氏综合症相关基因的功能研究、与认知障碍相关的唐氏综合症代谢异常、唐氏综合症潜在药物靶点的研究和小分子药物的筛选。

原文鏈接:https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000525


(王鑫教授課題組)